日期：2025-11-18 09:54:17
學(xué)術(shù)快訊
索法酮改善NSAIDs
引起的小腸黏膜損傷
文獻(xiàn)來(lái)源
譚杰,曹玉萍,王俊先,等.索法酮通過(guò)RIPK1/RIPK3/MLKL信號(hào)通路改善非甾體抗炎藥誘導(dǎo)的大鼠小腸黏膜損傷[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2025,44(06):854-861.
研究概要
索法酮作為胃黏膜保護(hù)劑，常用于急慢性胃炎、胃潰瘍的治療，近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)抗炎、抗氧化途徑發(fā)揮顯著的結(jié)腸炎保護(hù)作用，但對(duì)NSAIDs小腸損傷的作用與機(jī)制未知，程序性壞死通路（RIPK1/RIPK3/MLKL）被報(bào)道參與腸道炎癥調(diào)控，可能成為其新靶點(diǎn)。本研究證實(shí)了索法酮可以通過(guò)RIPK1/RIPK3/MLKL信號(hào)通路改善非甾體抗炎藥引起的大鼠小腸黏膜損傷，有望成為全消化道黏膜保護(hù)劑。
展開(kāi)剩余78%非甾體抗炎藥（NSAIDs）是臨床常用的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，而其導(dǎo)致的小腸黏膜損傷常常被忽視，包括黏膜紅斑、潰瘍、出血、穿孔、腸腔狹窄及梗阻。一般的抗?jié)兯幬锶缳|(zhì)子泵抑制劑、前列腺素類(lèi)似物等不能有效預(yù)防，臨床亟需兼具上下消化道修復(fù)作用的藥物。
研究方法
本研究設(shè)計(jì)2組動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：第１組初步評(píng)估索法酮對(duì)雙氯芬酸誘導(dǎo)大鼠小腸損傷的保護(hù)作用，并選擇最優(yōu)保護(hù)劑量。第２組使用該最優(yōu)劑量進(jìn)一步驗(yàn)證其保護(hù)效果，同時(shí)評(píng)估索法酮對(duì)促炎細(xì)胞因子、線粒體功能及程序性壞死相關(guān)蛋白表達(dá)的影響。
研究結(jié)果
01
初步證實(shí)索法酮可改善雙氯芬酸誘導(dǎo)的大鼠小腸黏膜損傷
雙氯芬酸組小腸組織學(xué)損傷明顯，病理評(píng)分及Ｄ-乳酸水平（反應(yīng)腸道損傷的標(biāo)志物）較正常對(duì)照組顯著升高，索法酮干預(yù)后，小腸組織學(xué)損傷減輕，病理評(píng)分及Ｄ-乳酸水平明顯降低，索法酮大、中、小劑量組間病理評(píng)分、Ｄ-乳酸水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果可初步認(rèn)為索法酮可改善雙氯芬酸誘導(dǎo)的大鼠小腸黏膜損傷，且不同劑量索法酮保護(hù)效應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故選取小劑量索法酮（２ mg/kg）行后續(xù)實(shí)驗(yàn)，此劑量與人體使用劑量相當(dāng)。
02
索法酮可改善NASIDs小腸損傷大鼠的體質(zhì)量和飲食情況
體質(zhì)量變化是動(dòng)物腸道炎癥模型及藥物防治炎性病變的重要指標(biāo)。與正常對(duì)照組比較，雙氯芬酸組大鼠體質(zhì)量減小、24ｈ平均飲食和飲水量減少，索法酮干預(yù)后逆轉(zhuǎn)上述情況。
03
索法酮可減輕NASIDs小腸損傷的炎癥反應(yīng)
雙氯芬酸誘導(dǎo)的小腸黏膜損傷大鼠炎癥因子IL-6、IFN-γ、TNF-α及炎癥標(biāo)志物CRP水平均明顯升高，索法酮干預(yù)后，大鼠炎癥細(xì)胞因子及炎癥標(biāo)志物均明顯降低。
04
索法酮可以減輕NASIDs大鼠的小腸屏障功能損傷和氧化應(yīng)激水平
外周血Ｄ-乳酸聯(lián)合細(xì)胞間連接蛋白可很好地反映腸黏膜屏障功能，組織ROS可反映細(xì)胞氧化應(yīng)激水平。本研究發(fā)現(xiàn),索法酮降低雙氯芬酸大鼠的血清D-乳酸水平，上調(diào)雙氯芬酸大鼠的小腸細(xì)胞間連接蛋白α-catenin、occludin、Claudin-1表達(dá)水平，表明索法酮可以減輕NSAIDs大鼠小腸機(jī)械屏障功能的損傷，這為索法酮作為潛在的廣譜全胃腸道黏膜保護(hù)劑提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。同時(shí)，索法酮降低雙氯芬酸導(dǎo)致的小腸組織ROS強(qiáng)度,提示索法酮可以減輕NSAIDs小腸損傷的氧化應(yīng)激水平。
05
索法酮可以保護(hù)線粒體功能和抑制程序性壞死通路
程序性壞死是一種受調(diào)控的細(xì)胞壞死途徑，其關(guān)鍵因子是RIPK1和RIPK3，其作用靶點(diǎn)是MLKL，組織乳酸脫氫酶（LDH）活性可作為細(xì)胞損傷的標(biāo)志物，通過(guò)線粒體形態(tài)及膜電位水平可以評(píng)估線粒體功能。本實(shí)驗(yàn)中，索法酮明顯減輕了雙氯芬酸導(dǎo)致的線粒體功能障礙，提示索法酮可能通過(guò)保護(hù)線粒體功能減輕氧化應(yīng)激水平。此外，索法酮干預(yù)后程序性壞死通路相關(guān)蛋白R(shí)IPK3和p-MLKL/MLKL表達(dá)水平較雙氯芬酸組明顯降低，表明索法酮可通過(guò)抑制程序性壞死通路、減輕炎癥反應(yīng)進(jìn)而緩解大鼠小腸黏膜損傷。
研究結(jié)論
索法酮可通過(guò)抑制RIPK1/RIPK3/MIKL依賴(lài)的程序性壞死途徑、減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生、減輕氧化應(yīng)激來(lái)緩解NSAIDs大鼠小腸黏膜損傷。
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